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骨髓来源抑制性细胞（Myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs）是骨髓来源的一群异质性细胞，包括树突状细胞、巨噬细胞和（或）粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力。MDSCs在肿瘤免疫逃逸中起重要作用，是PD-1抗体等免疫检查点药物和CAR-T治疗失败的主要原因之一。深入了解肿瘤组织内浸润MDSCs的分子特征，并筛选和开发抑制MDSCs的小分子药物，对调节肿瘤免疫微环境正常化，增效肿瘤免疫治疗的疗效具有重要临床意义，也是抗肿瘤药物开发的新方向。

近日，肿瘤免疫治疗学会（SITC）会刊JournalforImmunoTherapyofCancer（JITC）发表了研究院与南开大学药学院合作的研究论文，题目为“Prim-O-glucosylcimifuginenhancestheantitumoureffectofPD-1inhibitionbytargetingmyeloid-derivedsuppressorcells”。该研究通过蛋白质组学和节点拓扑分析，比较了肿瘤模型小鼠PMN-MDSCs与正常小鼠PMN-MDSCs的节点蛋白差异，利用分子对接和权重分析法从天然中药单体库余个分子中进行了高通量筛选，进一步通过体外湿实验聚焦于中药升麻、防风中的主要活性成分“升麻素苷”。利用小鼠荷瘤模型验证升麻素苷可以有效地抑制肿瘤小鼠中的PMN-MDSCs，进而抑制肿瘤生长。利用代谢组学结合蛋白组学研究发现，升麻素苷通过抑制PMN-MDSCs的Arg-1和iNOS的表达抑制精氨酸代谢和三羧酸循环（TCA循环）进而抑制PMN-MDSCs的增殖、代谢和免疫抑制能力。同时，升麻素苷并不影响T细胞本身的活性和功能。

PMN-MDSCs是肿瘤微环境中抑制T细胞功能的重要原因，其水平与浸润CD8+T细胞的数量呈负相关，同时也会抑制PD-1抗体的效果。研究表明，升麻素苷通过抑制PMN-MDSCs可以显著地增加肿瘤组织内浸润CD8+T细胞的数量。对PD-1抗体响应率比较低的B16黑色素瘤模型和4T1乳腺癌模型有显著的增效作用，肿瘤抑制率可从28%提高到68%，且呈剂量依赖性。安全性评价显示升麻素苷对主要脏器和骨髓不产生形态学和功能影响，具有一定的成药潜力。

升麻是中药“透疹药”的代表，具有透疹和升阳举陷的作用。有趣的是，PD-1抗体在临床抗肿瘤治疗中一个重要的起效标志就是患者产生皮疹，这提示升麻所产生的“透疹”效果可能与之存在机制上的相关性，有待深入的研究。该工作为中药“透疹药”的药理研究提供了新启示，从天然药物中寻找具有免疫调节作用的小分子对肿瘤免疫治疗药物发现的具有一定的意义。该项目也是我院研发平台基于中药单体新药开发的系列工作之一，此前针对丹酚酸A、6-姜酚、芒柄花黄素、金丝桃苷、齐墩果酸、重楼皂苷I等一系列单体开展了药理学研究、评价了靶点并进行相应衍生物的转化开发。

该研究由天津国际生物医药联合研究院与南开大学药学院合作完成，联合培养硕士生高万丰为本文第一作者，硕士生张晓云、博士生杨文栋为共同第一作者。杨诚教授、孙涛副教授为共同通讯作者。

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